No quarto jogo, os papéis se invertem em relação ao primeiro Devil May Cry, do qual a quarta versão é uma sequência direta. O jogo possui um novo protagonista: Nero é um jovem meio demônio e meio humano (como Dante), que pertence a um grupo que idolatra Sparda (o Lendário Cavaleiro Negro; pai de Dante e de Vergil) e está incumbido de acabar com todos os demônios restantes. Sendo Dante um descendente de Sparda, este também é muito respeitado pelo grupo, o que se revela, mais tarde, quando Dante ataca a irmandade (apelidada de 'Holy Knights Order', ou 'Ordem dos Cavaleiros Sagrados') e assassina o "Papa" chamado Sanctus.

 A partir daí, Dante, que protagonizou todos os jogos anteriores, se torna o alvo da vingança de Nero. Os dois são parecidos fisicamente, mas o novo protagonista é mais jovem e suas roupas também diferem das de Dante, embora o estilo seja bem semelhante. Os métodos de ataque de Nero são similares aos de Dante. Ao que tudo indica, Nero é canhoto, pois maneja sua espada ('Red Queen') apenas com o braço esquerdo. Há o 'EXCEED', técnica que permite desferir golpes mais letais através da Red Queen. Também possui uma arma de fogo de cano duplo ('Blue Rose'), e ambas as formas de ataque podem ser trocadas num instante. Mas Nero tem também um outro truque por debaixo da manga: o seu braço direito (apelidado de 'Devil Bringer'), que tem poderes demoníacos e simboliza o seu lado negro. Com ele, Nero libera uma espécie de sombra azulada, que agarra os oponentes. Com esta, pode trazê-los para perto ou afastá-los, conforme as necessidades.

 O 'Devil Bringer' possibilita um novo mecanismo nas sequências de ataques, além de proporcionar severos danos aos oponentes (inclusive aos "chefes"), quando usado da maneira correta.Ao decorrer do jogo,Nero conquista a espada 'Yamato' no laboratório de Agnus (o cientista da Ordem), e mais tarde descobre que a mesma possui uma relação com Dante (Por ter pertencido a Vergil, Irmão de Dante), e também descobre que é a única espada capaz de abrir o mundo dos demônios, mas também destruir o 'Hell Gate' (Portão Do Inferno),sendo esse o motivo que levou a Ordem a estudá-la.

Personagens:

Dante:
Devil Hunter foi contradado para matar o lider da irmandidade.
E como proposito pessoal ele tenta recuperar a espada perdida de seu irmao Vergil.

Nero:
Membro dos Holy Knights ele fica encarregado de caputar ou eliminar Dante. Nero é metade demonio e humano assim como Dante. Seu braço esquerdo é possuido por uma força demoniaca chamada Devil bringer.













Kyriel:
Amor secreto de Nero, ela é sequestrada por Agnus para que Nero possa ir atras dele e assim estudar o braço demoniaco de Nero. Kirie é irma de Credo.

















Credo:
Irmao de Kirie lider dos Holy Knights e mestre de Nero.
Credo é um dos mais fies cavaleiros mas muda de lado apos usarem sua irma como desculpa da ordem. Credo é brutalmente assassinado por sanctus.















Agnus:
O homem que abriu os portoes do inferno. E usou os poderes da espada de Vergil a Yamato para criar as armaduras de anjos.

















Lady:
Parceira de Dante, Lady nao participa muito desse jogo.




















Trish:
Ela ajuda Dante durante a missao, Ela se infiltra na ordem.
Para descobrir mais sobre a historia por tras dos Holy Knights.

Gloria:
É versao de Trish como membro dos Holy Knights.
Foi ela quem entregou a espada de Sparda para Sanctus.